Fecale transplantatie: onderzoek naar veilige alternatieven

Dr. Olaf Larsen, Assistant Professor Athena Instituut, Vrije Universiteit Amsterdam

Ons maagdarmkanaal herbergt een enorme hoeveelheid aan micro-organismen, kortweg de microbiota genoemd. Volgens recente schattingen zijn dit er ongeveer 1.3X10^13. Dit is iets meer dan ons totale aantal lichaamscellen, dat ongeveer 1X10^13 bedraagt (Sender, 2016). Een verstoring van de samenstelling van de microbiota, een ‘dysbiose’, wordt steeds vaker in causaal verband gebracht met het optreden van ziekte (Cani, 2017). Interventie in de microbiota om de balans te herstellen door middel van het toedienen van probiotica is daarom veelbelovend om ziektes te voorkomen of behandelen (Sherman, 2009). Probiotica worden gedefinieerd als levende micro-organismen die, wanneer ze in voldoende hoeveelheden worden ingenomen, een gezondheidsbevorderend effect op de gastheer hebben (Hill, 2014). Probiotica blijken onder meer een positief effect te hebben op (antibioticum-geassocieerde) diarree, het immuunsysteem en colitis ulcerosa (Floch, 2015).

Een andere methode van interventie in de microbiota is fecestransplantatie. Met deze techniek worden spectaculaire resultaten geboekt voor onder andere het bestrijden van recidiverende Clostridium difficile infecties, het verbeteren van de insulinegevoeligheid en bij autisme (Vrieze, 2012; van Nood, 2013; Kang, 2017). Fecestransplantatie kan beschouwd worden als ‘probiotica in extremo’, waarbij verdunde en gefilterde donorontlasting van gezonde vrijwilligers via (veelal) een nasoduodenale sonde aan de patiënt wordt toegediend om zo een volledig nieuwe populatie micro-organismen in het maag-darmkanaal aan te brengen. Voorafgaand aan deze behandeling krijgt de patiënt antibiotica en wordt de darm leeggespoeld. Ondanks de veelbelovende resultaten remmen veiligheidsoverwegingen grootschalige implementatie van deze techniek in de kliniek. Er bestaat namelijk het risico dat via fecestransplantatie ook pathogene micro-organismen worden overgebracht (Hoffmann, 2017).

Het is daarom wenselijk om met veilige alternatieven te komen voor feces transplantaties. ‘Microbiële gildes’ bieden mogelijk zo’n alternatief. Dit zijn kleine ecosystemen die uit slechts enkele verschillende micro-organismen bestaan en zich beperken tot het uitvoeren van één enkele taak zoals de productie van korte ketenvetzuren (Maurice, 2013; Zhao, 2018).
Recentelijk is aangetoond dat er in de microbiota van het maagdarmkanaal inderdaad dergelijke gildes bestaan (Zhang, 2015). Deze gildes zouden mogelijke therapeutische targets kunnen zijn. Als een ziektebeeld (in de toekomst) is te herleiden tot het niet functioneren van zo’n gilde, dan zou het herstellen van die desbetreffende gilde een interessant alternatief kunnen zijn voor een ingrijpende fecestransplantatie. De therapie zou dan bestaan uit het toedienen van een preparaat (zoals een pil), een ‘fecale-transplantatie analoog’, die alleen de desbetreffende gilde bevat in plaats van de gehele microbiota zoals bij een volledige transplantatie. Op die manier zouden bepaalde indicaties doelgerichter en specifieker kunnen worden behandeld, omdat er zeer specifiek wordt ingegrepen om de niet-functionerende gilde te herstellen.

Bij het Athena Instituut aan de Vrije Universiteit Amsterdam doen wij onderzoek naar fecale-transplantatie analogen. Als eerste stap hebben we daarom computersimulaties uitgevoerd om ecologische eigenschappen van microbiële gildes in kaart te brengen. Met deze simulaties is aangetoond dat ‘rijkere’ ecosystemen, bestaande uit meer verschillende species, zowel efficiënter als robuuster zijn wat betreft het uitvoeren van hun specifieke functionaliteit (Larsen, 2018). Een microbiële gilde is robuust als er species uit de gilde kunnen worden verwijderd zonder dat daardoor de efficiency van het proces dat de gilde uitvoert wordt verminderd. Verfijning van het model gaf inzicht in de optimale ‘afmetingen’ van een fecale-transplantatie analoog. Een optimale analoog bestaat uit vijf tot zes verschillende microbiële species. Bij deze aantallen is er een mix bereikt die enerzijds efficiënt en robuust is, maar anderzijds ook veilig (Larsen, 2019). Momenteel zijn we bezig met vervolgonderzoek om uiteindelijk tot (de eerste stappen naar) gepersonaliseerde recepten te komen voor fecale-transplantatie analogen.

Ons onderzoek geeft ook interessante inzichten in het gebruik van probioticapreparaten of voedingsmiddelen die zowel uit slechts één enkele stam of species bestaan, als uit meerdere stammen of species. Een recent artikel laat zien dat er vooralsnog geen verschil is wat betreft werkzaamheid tussen deze verschillende vormen van probiotica (Ouwehand, 2018). Onze resultaten geven wat dat betreft extra inzicht. Single-strain of species probiotica zijn waarschijnlijk goed te gebruiken ten opzichte van de (vaak duurdere) multipreparaten als een enkele species (of strain) binnen de niet functionerende gilde moet worden hersteld. Echter, als meerdere leden van de gilde moeten worden hersteld, dan ligt het gebruik van multistrain of species probiotica voor de hand. Indien de gehele gilde niet meer functioneert, dan is het suppleren van een fecale-transplantatie analoog een interessant alternatief.

Affiliaties:
Olaf Larsen is tevens Senior Manager Science voor Yakult Nederland B.V.

Referenties
Cani, P. D. (2017). “Gut microbiota – at the intersection of everything?” Nat Rev Gastroenterol Hepatol 14(6): 321-322.
Floch, M. H., W. A. Walker, M. E. Sanders, M. Nieuwdorp, A. S. Kim, D. A. Brenner, A. A. Qamar, T. A. Miloh, A. Guarino, M. Guslandi, L. A. Dieleman, Y. Ringel, E. M. Quigley and L. J. Brandt (2015). “Recommendations for Probiotic Use–2015 Update: Proceedings and Consensus Opinion.” J Clin Gastroenterol 49 Suppl 1: S69-73.
Hill, C., F. Guarner, G. Reid, G. R. Gibson, D. J. Merenstein, B. Pot, L. Morelli, R. B. Canani, H. J. Flint, S. Salminen, P. C. Calder and M. E. Sanders (2014). “Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic.” Nat Rev Gastroenterol Hepatol 11(8): 506-514.
Hoffmann, D., F. Palumbo, J. Ravel, M. C. Roghmann, V. Rowthorn and E. von Rosenvinge (2017). “Improving regulation of microbiota transplants.” Science 358(6369): 1390-1391.
Kang, D. W., J. B. Adams, A. C. Gregory, T. Borody, L. Chittick, A. Fasano, A. Khoruts, E. Geis, J. Maldonado, S. McDonough-Means, E. L. Pollard, S. Roux, M. J. Sadowsky, K. S. Lipson, M. B. Sullivan, J. G. Caporaso and R. Krajmalnik-Brown (2017). “Microbiota Transfer Therapy alters gut ecosystem and improves gastrointestinal and autism symptoms: an open-label study.” Microbiome 5(1): 10.
Larsen, O. F. A. and E. Claassen (2018). “The mechanistic link between health and gut microbiota diversity.” Sci Rep 8(1): 2183.
Larsen, O. F. A., A. H. J. Koning, P. J. van der Spek and E. Claassen (2019). “Towards a rational design of faecal transplant analogues.” Sci Rep 9(1): 5558.
Maurice, C. F. and P. J. Turnbaugh (2013). “Quantifying the metabolic activities of human-associated microbial communities across multiple ecological scales.” FEMS Microbiol Rev 37(5): 830-848.
Ouwehand, A. C., M. M. Invernici, F. A. C. Furlaneto and M. R. Messora (2018). “Effectiveness of Multistrain Versus Single-strain Probiotics: Current Status and Recommendations for the Future.” J Clin Gastroenterol 52 Suppl 1, Proceedings from the 9th Probiotics, Prebiotics and New Foods, Nutraceuticals and Botanicals for Nutrition & Human and Microbiota Health Meeting, held in Rome, Italy from September 10 to 12, 2017: S35-S40.
Sender, R., S. Fuchs and R. Milo (2016). “Are We Really Vastly Outnumbered? Revisiting the Ratio of Bacterial to Host Cells in Humans.” Cell 164(3): 337-340.
Sherman, P. M., J. C. Ossa and K. Johnson-Henry (2009). “Unraveling mechanisms of action of probiotics.” Nutr Clin Pract 24(1): 10-14.
van Nood, E., A. Vrieze, M. Nieuwdorp, S. Fuentes, E. G. Zoetendal, W. M. de Vos, C. E. Visser, E. J. Kuijper, J. F. Bartelsman, J. G. Tijssen, P. Speelman, M. G. Dijkgraaf and J. J. Keller (2013). “Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile.” N Engl J Med 368(5): 407-415.
Vrieze, A., E. Van Nood, F. Holleman, J. Salojarvi, R. S. Kootte, J. F. Bartelsman, G. M. Dallinga-Thie, M. T. Ackermans, M. J. Serlie, R. Oozeer, M. Derrien, A. Druesne, J. E. Van Hylckama Vlieg, V. W. Bloks, A. K. Groen, H. G. Heilig, E. G. Zoetendal, E. S. Stroes, W. M. de Vos, J. B. Hoekstra and M. Nieuwdorp (2012). “Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome.” Gastroenterology 143(4): 913-916 e917.
Zhang, C., A. Yin, H. Li, R. Wang, G. Wu, J. Shen, M. Zhang, L. Wang, Y. Hou, H. Ouyang, Y. Zhang, Y. Zheng, J. Wang, X. Lv, Y. Wang, F. Zhang, B. Zeng, W. Li, F. Yan, Y. Zhao, X. Pang, X. Zhang, H. Fu, F. Chen, N. Zhao, B. R. Hamaker, L. C. Bridgewater, D. Weinkove, K. Clement, J. Dore, E. Holmes, H. Xiao, G. Zhao, S. Yang, P. Bork, J. K. Nicholson, H. Wei, H. Tang, X. Zhang and L. Zhao (2015). “Dietary Modulation of Gut Microbiota Contributes to Alleviation of Both Genetic and Simple Obesity in Children.” EBioMedicine 2(8): 968-984.
Zhao, L., F. Zhang, X. Ding, G. Wu, Y. Y. Lam, X. Wang, H. Fu, X. Xue, C. Lu, J. Ma, L. Yu, C. Xu, Z. Ren, Y. Xu, S. Xu, H. Shen, X. Zhu, Y. Shi, Q. Shen, W. Dong, R. Liu, Y. Ling, Y. Zeng, X. Wang, Q. Zhang, J. Wang, L. Wang, Y. Wu, B. Zeng, H. Wei, M. Zhang, Y. Peng and C. Zhang (2018). “Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes.” Science 359(6380): 1151-1156.