Toepassingen van ketogeen dieettherapie bij epilepsie en kanker

Bewerking van de Nederlandse samenvatting van het proefschrift van Elles van der Louw

Ketogeen dieettherapie (KDT) is een bewezen effectieve behandeling bij therapieresistente epilepsie; KDT betreft een zeer streng koolhydraatbeperkt (5-19 energie%) en zeer vetrijk (minimaal 65 energie%) dieet met adequate hoeveelheid eiwit maar zonder calorierestrictie, zodat gewichtsbehoud en/of adequate groei gewaarborgd zijn. Kenmerkend hierbij is een langdurige (1-2 jaar), soms levenslange, toepassing. KDT kan zowel met als zonder dieetpreparaten worden toegepast. Vitamines en mineralen dienen gesuppleerd te worden op basis van individueel berekende behoefte en/of aangepast op geleide van laboratoriumuitslagen.

Een multidisciplinaire werkwijze op basis van nationale en internationale behandelrichtlijnen is een voorwaarde voor een veilige en effectieve behandeling. KDT is ingewikkeld en intensief. Het dieet vraagt veel van de patiënt, diens familie, maar ook van het multidisciplinaire behandelteam. Hierbij wordt veel aandacht besteed aan de juiste toepassing van het en het monitoren en behandelen van de mogelijke bijwerkingen.

Uit evaluatie van de literatuur en de klinische praktijk blijkt dat de multidisciplinaire aanpak en het behandelresultaat van KDT verder kunnen worden verbeterd. Daarnaast kan de veiligheid en uitvoerbaarheid van KDT bij specifieke patiëntengroepen (met name de meest kwetsbaren, zoals zuigelingen en diegenen met een ‘status epilepticus’1) nader worden onderzocht..

De afgelopen jaren is er toenemende belangstelling voor de toepassing van KDT bij de behandeling van kanker. Dit is gebaseerd op aanwijzingen uit dierstudies dat veranderingen in de koolhydraatstofwisseling door KDT de tumorgroei kunnen afremmen. Tot op heden is er beperkt informatie uit klinische studies met patiënten beschikbaar. De meeste gegevens zijn verkregen uit kleine patiëntenseries met verschillende tumortypes, waarbij KDT voornamelijk werd gestart na een recidief. Hierdoor is nog niet duidelijk of KDT de overleving kan beïnvloeden. Daarom is het belangrijk klinische studies op te zetten, waarbij KDT eerder wordt ingezet, bij voorkeur zo snel mogelijk na de diagnose. Bijvoorbeeld bij de start van chemoradiatie, vooral wanneer er sprake is van een progressief type tumor met een slechte prognose zoals kwaadaardige hersen tumoren, zoals glioblastomen (Van der Louw, 2020).

Verbetering van het resultaat van de behandeling bij epilepsie

Het risico op bijwerkingen van KDT vereist intensieve monitoring van zowel de medische toestand als de dieetcompliance. De toepassing van deze complexe, intensieve behandeling zou er baat bij hebben als er factoren bekend zouden zijn die de effectiviteit van het dieet op de lange termijn kunnen voorspellen, zodat het uitsluitend kan worden toegepast bij patiënten die er profijt van hebben. Daarom is retrospectief bij 59 therapieresistente kinderen met epilepsie die onder behandeling waren in het Sophia kinderziekenhuis van het Erasmus Medisch Centrum, gedurende 12 maanden na start gekeken naar de effectiviteit van KDT en de factoren die daar mogelijk op van invloed waren (Vehmeijer, 2015). Ook werd gekeken naar het nut van een driemaandelijkse proefperiode voor KDT. Het bleek dat bij 49% van de kinderen na 3 maanden dieetbehandeling het aantal epileptische aanvallen meer dan halveerde, wat beschouwd kan worden als een ‘succesvolle behandeling’, en dat dit bij 36% van hen na 1 jaar het geval was. In 66 % van de kinderen bij wie het dieet na 3 maanden effectief was, bleek dit na 1 jaar nog het geval. Hiermee wordt bevestigd, dat de internationaal geaccepteerde evaluatietermijn van 3 maanden voor KDT inderdaad zinvol is (Kossoff, 2018). Helaas konden geen voorspellende factoren van een gunstig effect van KDT na 12 maanden worden gevonden. Het viel wel op, dat kinderen ouder dan 5 jaar met een elektroclinisch syndroom, op basis van een genetische oorzaak, veel baat hadden bij KDT. In de klinische praktijk is bij een aanzienlijk deel van de patiënten de oorzaak van de epilepsie helaas onbekend. Toch is het de moeite waard is om KDT 3 maanden te proberen bij elke patiënt met therapieresistente epilepsie.

In een iets grotere groep van 71 kinderen met therapieresistente epilepsie die behandeld werden met KDT in combinatie met anti-epileptica in het Sophia kinderziekenhuis, werd retrospectief gekeken naar de relatie tussen de effectiviteit van het dieet en de toegepaste anti-epileptica (van der Louw, 2015). Het bleek dat KDT minder effectief was in combinatie met Lamotrigine dan met andere epileptica (31% vs. 69% ‘succesvol’, p<0.01). Bij deze patiënten werd ook minder vaak een adequate ketose bereikt. Deze resultaten suggereren dat aanpassing van anti-epileptica kan worden ingezet als fine-tune maatregel om de effectiviteit van KDT te verbeteren.

In een historisch cohort van 105 kinderen met therapieresistente epilepsie startten 43 met KDT in het ziekenhuis en 62 poliklinisch. Bekeken werd of de setting waarin het dieet gestart werd bepalend was voor de effectiviteit na 3 maanden. Tevens werd gekeken naar de bijwerkingen en de kosten (van der Louw, 2019). KDT bleek even effectief in beide groepen. Klinisch had 63% en poliklinisch 61% van de patiënten na 3 maanden meer dan een halvering van de epileptische aanvallen. Ook bleek poliklinisch even veilig als klinische instelling op basis van het aantal en soort bijwerkingen. Bij poliklinische instelling op het dieet waren de kosten lager, omdat er geen ziekenhuisopname nodig was. Echter, poliklinisch instellen zou uitsluitend gedaan moeten worden door een multidisciplinair team en kinderen met complexe medische problematiek of jonger dan 1 jaar zouden toch klinisch ingesteld moeten worden.

Internationale richtlijnen

Elles van der Louw heeft een voortrekkersrol vervuld bij het opstellen van internationale richtlijnen op het gebied van KDT. Hierbij werkte ze samen met andere experts vanuit de hele wereld. Dit heeft haar met recht de titel van ‘Koningin van het ketogeendieet’ opgeleverd.

De betreffende internationale werkgroepen met experts op het gebied van KDT bereikten onlangs internationaal consensus over de toepassing van parenterale KDT (van der Louw, 2020). Deze variant kan nodig zijn, wanneer er bijvoorbeeld sprake is van ‘refractaire status epilepticus’ (RSE) of het Febrile Infection Related Epilepsy Syndrome (FIRES)2. Het probleem is dat de in de algemene en internationale richtlijnen voor parenterale voeding (ESPEN/ESPGHAN/ASPEN ) geadviseerde hoeveelheden glucose conflicteren met het bereiken van adequate ketose wat wenselijk is bij KDT. Op basis van een wereldwijde survey onder diëtisten naar de toepassing van het parenterale KDT en op basis van wetenschappelijke bewijs uit literatuuronderzoek is consensus bereikt over 23 aanbevelingen die een veilige en effectieve toepassing van het parenterale KDT mogelijk zouden moeten maken met zo weinig mogelijk bijwerkingen.

Ketogeen dieettherapie bij zuigelingen

Ook voor de behandeling van zuigelingen met therapieresistente epilepsie werd eerder al internationale consensus bereikt met behulp van een wereldwijde survey en literatuuronderzoek (van der Louw, 2016). Op basis van een wereldwijde survey met vragen over de dieetberekening, dieetsamenstelling, indicaties, monitoring en evaluatie van KDT bij zuigelingen, waar 6 expertcentra op reageerden, bleek dat men redelijk eensgezind was met betrekking tot de selectie van de beste kandidaatpatiënten voor de behandeling met KDT, over counseling voorafgaand aan de start van het dieet, welke suppletie er nodig is, monitoring van de dieet compliance, laboratoriumwaardes, bijwerkingen en reden voor stoppen van KDT. Echter, er werd verschillend gedacht over de dieetsamenstelling, hoe het dieet te starten en met welke voedingskundige samenstelling het beste ketose kan worden bereikt, rekening houdend met de specifieke behoefte van zuigelingen. Uiteindelijk werd consensus bereikt over dieetadviezen betreffende de meest relevante en belangrijkste voorwaarden voor veilige en effectieve toepassing van KDT bij zuigelingen met therapieresistente epilepsie.

Kanker en ketogeen dieettherapie

Bij kanker, met name in de hersenen, zou KDT ook effectief kunnen zijn, omdat kankercellen grootverbruikers zijn van glucose en geen ketonen kunnen metaboliseren; dit noemt men het Warburg-effect (Warburg, 1956). Daarom hebben Elles en haar collega’s in het Erasmus Medisch Centrum o.a een open-label, niet-gerandomiseerde haalbaarheidsstudie opgezet bij volwassenen met histologisch bewezen glioblastoma multiforme (GBM) (van der Louw, 2019). Zij werden behandeld met KDT na chirurgische verwijdering van de tumor en tijdens de standaardbehandeling met chemoradiatie. Elf patiënten werden geïncludeerd waarvan er 9 uiteindelijk met de studie zijn gestart. Zes (67%) van hen hielden het dieet vol gedurende de studieperiode van 14 weken. Alle deelnemende patiënten bereikten een adequate ketose vóór de start van de chemoradiatie en waren in staat dit vast te houden gedurende de gehele studieperiode. Het viel op dat zeven (78%) van de patiënten epilepsie hadden waarvoor aanvullende behandeling met anti-epileptica noodzakelijk was. De gerapporteerde bijwerkingen (o.a. obstipatie, misselijkheid) waren mild en tijdelijk, en konden medicamenteus behandeld of verholpen worden met dieetaanpassingen. De gemiddelde overleving was 12,8 maanden (range 9,8-19,0). Kwaliteit van leven van deze patiënten was vergelijkbaar met die van een Nederlands testcohort. Gedurende de studie gaven patiënten aan soms moeite te hebben met het variëren van de menu’s en dat het soms lastig was de grote hoeveelheid MCT-emulsie in te nemen. Een betrokken partner c.q. familielid bleek, naast intensieve begeleiding door een diëtist en verpleegkundig specialist, van belang voor compliance met KDT. Deze studie laat zien dat KDT tijdens chemoradiatie bij volwassenen met GBM veilig en uitvoerbaar is, maar ook veel begeleiding en support vraagt. In de toekomst zijn grotere, gecontroleerde studies nodig om te bepalen wat het effect is van KDT is op de overleving.

Uit het soortgelijk onderzoek dat werd verricht bij kinderen met recidief hersenstamkanker kwam eveneens naar voren dat behandeling met KDT veilig en haalbaar is.

Zwangerschap en ketogeen dieettherapie

Het artikel dat Elles publiceerde samen met de groep uit Hopkins ziekenhuis USA over behandeling van twee vrouwen met epilepsie die tijdens zwangerschap met een liberale versie van KDT zijn behandeld, is het enige artikel dat ooit over dit onderwerp is verschenen (van der Louw, 2017). Deze caseserie beschrijft de effectiviteit van de behandeling, maar onderzoek naar veiligheid en uitkomsten op de lange termijn zijn belangrijk alvorens duidelijke behandeladviezen hieraan te kunnen verbinden.

Aan het eind van de verdediging van haar proefschrift kreeg Elles de vraag over de toekomst van KDT. Elles gaf als antwoord dat zij hoopt dat er meer duidelijkheid zal komen over de complexe metabole route van KDT en dat deze kennis de behandelmogelijkheden zal verruimen. Het is belangrijk om vooral prospectief onderzoek te verrichten. In de toekomst zal het dieet zal ook makkelijker uitvoerbaar (moeten) worden. Eén ding is zeker: Elles heeft een belangrijk stempel gedrukt op de ontwikkeling van KDT en zal dat ook blijven doen!

Gerdien Ligthart-Melis

Noten

<sup>1. Een epileptische aanval die langer dan 5 minuten duurt of meer dan 1 aanval gedurende 5 minuten zonder dat de patiënt bij bewustzijn komt tussen de aanvallen door; een dergelijke (combinatie van) aanvallen kan leiden tot hersenbeschadiging en zelfs tot overlijden.
2. Dit is een zeldzame aandoening (1:1.000.000) bij voorheen gezonde kinderen bij wie heftige RSE optreedt na een periode van koorts, waarvoor vaak behandeling op de IC nodig is. Deze episode ven heftige RSE wordt meestal gevolgd door chronische epilepsie.</sup>

Referenties

^{Kossoff, E. H., B. A. Zupec-Kania, S. Auvin, K. R. Ballaban-Gil, A. G. Christina Bergqvist, R. Blackford, J. R. Buchhalter, R. H. Caraballo, J. H. Cross, M. G. Dahlin, E. J. Donner, O. Guzel, R. S. Jehle, J. Klepper, H. C. Kang, D. A. Lambrechts, Y. M. C. Liu, J. K. Nathan, D. R. Nordli, Jr., H. H. Pfeifer, J. M. Rho, I. E. Scheffer, S. Sharma, C. E. Stafstrom, E. A. Thiele, Z. Turner, M. M. Vaccarezza, E. van der Louw, P. Veggiotti, J. W. Wheless, E. C. Wirrell, F. Charlie, F. Matthew’s and S. Practice Committee of the Child Neurology (2018). “Optimal clinical management of children receiving dietary therapies for epilepsy: Updated recommendations of the International Ketogenic Diet Study Group.” Epilepsia Open 3(2): 175-192.}

^{van der Louw, E., V. Aldaz, J. Harvey, M. Roan, D. van den Hurk, J. H. Cross, S. Auvin and G. Review (2020). “Optimal clinical management of children receiving ketogenic parenteral nutrition: a clinical practice guide.” Dev Med Child Neurol 62(1): 48-56.}

^{van der Louw, E., J. Olieman, M. J. Poley, T. Wesstein, F. Vehmeijer, C. Catsman-Berrevoets and R. Neuteboom (2019). “Outpatient initiation of the ketogenic diet in children with pharmacoresistant epilepsy: An effectiveness, safety and economic perspective.” Eur J Paediatr Neurol 23(5): 740-748.
van der Louw, E., J. F. Olieman, P. van den Bemt, J. E. C. Bromberg, E. Oomen-de Hoop, R. F. Neuteboom, C. E. Catsman-Berrevoets and A. Vincent (2019). “Ketogenic diet treatment as adjuvant to standard treatment of glioblastoma multiforme: a feasibility and safety study.” Ther Adv Med Oncol 11: 1758835919853958.}

^{van der Louw, E., D. van den Hurk, E. Neal, B. Leiendecker, G. Fitzsimmon, L. Dority, L. Thompson, M. Marchio, M. Dudzinska, A. Dressler, J. Klepper, S. Auvin and J. H. Cross (2016). “Ketogenic diet guidelines for infants with refractory epilepsy.” Eur J Paediatr Neurol 20(6): 798-809.
van der Louw, E. J., R. Desadien, F. O. Vehmeijer, H. van der Sijs, C. E. Catsman-Berrevoets and R. F. Neuteboom (2015). “Concomitant lamotrigine use is associated with decreased efficacy of the ketogenic diet in childhood refractory epilepsy.” Seizure 32: 75-77.}

^{van der Louw, E. J., T. J. Williams, B. J. Henry-Barron, J. F. Olieman, J. J. Duvekot, M. J. Vermeulen, N. Bannink, M. Williams, R. F. Neuteboom, E. H. Kossoff, C. E. Catsman-Berrevoets and M. C. Cervenka (2017). “Ketogenic diet therapy for epilepsy during pregnancy: A case series.” Seizure 45: 198-201.
Van der Louw, E. J. T. M. (2020). General Introduction. Ketogenic Diet Therapy: Improving Outcomes, Management and New Indications, Ridderprint B.V.: 11-28.}

^{Vehmeijer, F. O., E. J. van der Louw, W. F. Arts, C. E. Catsman-Berrevoets and R. F. Neuteboom (2015). “Can we predict efficacy of the ketogenic diet in children with refractory epilepsy?” Eur J Paediatr Neurol 19(6): 701-705.}

^{Warburg, O. (1956). “On the Origin of Cancer Cells.” Science 123(3191): 309-314.}